KIMIA MEDISINAL (ANTIKONVULSAN)

ANTIKONVULASI

DEFINISI

Epilepsi (Yun = serangan) atau sawan/penyakit ayan adalah suatu gangguan saraf yang timbul secara tiba – tiba dan berkala, biasanya dengan perubahan kesadaran. Penyebabnya adalah aksi serentak dan mendadak dari sekelompok besar sel – sel saraf di otak. Aksi ini disertai dengan pelepasan muatan listrik yang berlebihan dari neuron – neuron tersebut (Tjay dan Rahardja, 2013).

Kejang merupakan respon terhadap muatan listrik abnormal di dalam otak. Secara pasti, apa yang terjadi selama kejang tergantung kepada bagian otak yang memiliki muatan listrik abnormal. Jika hanya melibatkan daerah yang sempit, maka penderita hanya merasakan bau atau  rasa yang aneh. Jika melibatkan daerah yang luas, maka akan terjadi sentakan dan kejang otot diseluuh tubuh. Penderita juga bisa merasakan perubahan kesadaran, kehilangan pengendalian otot, atau kandung kemih dan menjadi linglung. (Medicastore, 2008).

Kejang yang timbul sekali, belum boleh dianggap sebagai epilepsi. Timbulnya paresthesia yang mendadak, belum boleh dianggap sebagai manifetasi epileptic. Tetapi suatu manifestasi motoric dan sensorik ataupun sensomotorik ataupun yang timbulnya secara tiba-tiba dan berkala adalah epilepsi. (Mardjono, 1988).

Antikonvulsi (antikejang) digunakan untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi (epileptic seizure) dan bangkitan non-epilepsi. Antikonvulsi juga digunakan mengatasi kejang bukan epilepsi. Fenobarbital diketahui memiliki efek konvulsi spesifik, yang berarti efek antikonvulsinya tidak berkaitan langsung dengan efek sedatifnya. Di Indonesia fenobarbital ternyata masih digunakan, walaupun diluar negeri obat ini mulai banyak ditinggalkan. Fenition (difenilhidantoin), sampai saat ini masih tetap merupakan obat utama antiepilepsi, khususnya untuk bangkitan parsial dan bangkitan umum tonik-klonik. Disamping itu karba-mazepin semakin banyak digunakan, karena dibandingkan dengan fenitoin efek sampingnya lebih sedikit dan lebih banyak digunakan untuk anak-anak karena tidak menyebabkan wajah kasar dan hipertrofi gusi. Pengaruhnya terhadap perubahan tingkah laku maupun kemampuan kognitif lebih kecil. Asam valproat seringkali digunakan karena spectrum antiepilepsi yang lebih lebar. Obat yang relative baru umumnya efektif dan lebih sedikit efek sampingnya (Departemen Farmakologi dan Terapi, 2016).

KLASIFIKASI DAN PENYEBAB

            Menurut Ginsberg (2008), kejang epileptik secara umum diklasifikasikan berdasaran onsetnya yaitu fokal (parsial) atau menyeluruh (generalisata). Kejang parsial disubklasifikasikan lagi menjadi:

-  Kejang parsial sederhana, kesadaran masih ada selama serangan

-  Kejang parsial kompleks, kesadaran terganggu pada tiap tahap

Kejang parsial dapat berkembang menjadi generalisata (kejang generalisata sekunder), terjadi penurunan kesaran dengan bukti klinis penyebaran melalui korteks serebri, misalnya gerakan konvulsif bilateral.

         

MEKANISME KERJA ANTIKONVULSAN

            Menurut Tjay dan Rahardja (2013), mekanisme kerja obat antikonvulsan, sebagai berikut:

-     Memperkuat efek GABA, valproate dan vigabatrin bersifat menghambat perombakan GABA oleh transaminase sehingga kadarnya disinaps meningkat

-   Memblokir saluran – saluran (channels) Na, K dan Ca yang berperan penting dalam timbul dan perbanyakan muatan listrik

-     Mencegah pelepasan muatan listrik abnormal di pangkalnya (focus) dalam SSP  

-     Menghindari menjalarnya muatan listrik tersebut pada neuron otak lain.

            Obat yang paling banyak diteliti adalah fenitoin, yang pada konsentrasi terapeutik tidak mempunyai pengaruh pada pelepasan transmitor pada respons neuron terhadap glutamate atau GABA. Kerja antikonvulsannya kemungkinan diakibatkan oleh kemampuannya untuk mencegah aktivitas repetitive frekunesi tinggi, namun bagaimana fenitoin melakukan kerja ini tidak jelas. Percobaan klem tegangan menunjukkan bahwa fenitoin meningkatkan proporsi kanal Na⁺ inaktif untuk semua potensial membrane yang diberikan. Fenitoin cenderung terikat pada kanal Na⁺yang inaktif (tertutup), menstabilkan kanal dalam keadaan inaktif, dan mencegahnya kembali ke ekadaan istirahat (tertutup) yang harus dilalui sebelum kanal dapat membuka kembali. Depolarisasi repetitive berfrekuensi tinggi meningkatkan proporsi kanal Na⁺ inaktif dank arena kanal Na⁺ rentan  terhadap blockade oleh fenitoin, aliran Na⁺ berkurang secara progresif sampai akhirnya tidak cukup ntuk membangkitkan potensial aksi. Transmisi neuronal pada frekuensi normal relative tidak dipengaruhi oleh fenitoin karena proporsi Na⁺ yang jauh lebih kecil berada dalam keadaan inaktif. Karbamazepin, lamotrigin, valproate dan kemungkinan topiramat mempunyai aksi yang serupa pada kanal Na⁺ neuron. Valproate tampaknya juga menigkatkan inhibisi sentral GABAergik melalui mekanisme yang bisa melibatkan stimulasi aktivitas dekarboksilase asam glutamate dan/atau inhibisi aktivitas GABA-T. Vigabatrin merupakan inhibitor ireversibel GABA-T sentral. Benzodiazepine (misalnya klonazepam) dan fenobarbital juga meningkatkan inhibisi sentral, tetapi dengan cara memperkuat kerja dari GABA yang dilepaskan pada sinaps, di kompleks reseptor GABA_A-kanal Cl^-. Fenobarbital juga bisa mengurangi efek glutamate pada sinaps eksitasi (Neal, 2006).

            Antikonvulsan dapat meredakan nyeri neuropatik dengan menstabilkan aktivitas ektopik dari neuron yang cedera atau disfungsi. Antikonvulsan dapat mempengaruhi sensitasasi perifer, sensitisasi sentral, atau keduanya, tergantung pada obat spesifik mana yang dipilih. Karena obat-obatan ini tidak spesifik, efek samping termasuk sedasi, pusing, pemikiran kabur, dan retensi air sering terjadi dan sering membatasi manfaat terapinya. Karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, topiramat, dan lamotrigin semuanya bekerja dengan cara menghambat kanal natrium. Ketika terjadi cedera saraf tepi, kerapatan saluran natrium meningkat dan diyakini memfasilitasi perkembangan ektopi yang menyebabkan nyeri neuropatik. Antikonvulsan efektif sebagai terapi nyeri neuropatik karena mampu mencegah aktivitas ektopik saraf berlebihan pada saraf yang cedera pada konsentrasi yang lebih rendah dari yang diperlukan untuk memblokir pembentukan dan konduksi impuls normal. Antikonvulsan dapat menyebabkan terjadinya ruam. Ruam parah pernah dilaporkan pada penggunaan karbamazepin, fenitoin dan lamotrigin (Rehatta et al., 2019). 

TATA LAKSANA

Terapi Medikamentosa

            Menurut Ginsberg (2008), secara umum diperlukan control teratur untuk menetapkan dosis minimum efektif dan memantau efek samping obat. Pengukuran kadar antikonvulsan dalam darah dapat membantu pemantauan. Mayoritas pasien epilepsy (70%) akan terkontrol dengan baik dengan satu obat (monoterapi). Akan tetapi, ada beberapa pasien yang membutuhkan tambahan obat. Pada pasien yang membutuhkan tiga obat atau lebih, angka keberhasilan terapinya rendah. penyebab epilepsi refrakter adalah:

• Ketidakmampuan minum obat

• Pseudoseizure atau serangan non-epilepsi (baik terpisah atau terjadi bersamaan dengan kejang murni)

•   Adanya gangguan otak structural, misalnya anomaly perkembangan otak, yang dapat atau tidak dapat dikoreksi dengan pembedahan

• Alcohol dan gaya hidup

Obat Antikonvulsan Dan Sindrom Epilepsi, sebagai berikut:

Menurut Ginsberg (2008), Obat Antikonvulsan Dan Sindrom Epilepsi, sebagai berikut:

Tipe Kejang	Obat Pilihan
Parsial	Karbamazepin Natrium valproate Fenitoin lamotrigin
Absans	Etoksuksimid Natrium valproate Lamotrigin
Mioklonik	Natrium valproate Klonazepam Lamotrigin
Tonik-klonik generalisata	Natrium valproate Fenitoin Karbamazepin Lamotrigin
Antikonvulsan baru, selain lamotrigin, tidak diizinkan untuk monoterapi, tetapi berpean penting sebagai terapi tambahan, terutama untuk kejang parsial yang resisten terhadap terapi tunggal obat ini pertama.

Obat – Obat Antikonvulsan Utama (Ginsberg, 2008),

Obat	Cara kerja	Farmakokinetik	Efek Samping
			Tergantung dosis	Alergi
Karbamazepin	Penstabil membrane Membatasi cetusan berulang potensial aksi	Dosisawal rendah preparat lepas lambat memungkinkan dosis dua kali sehari Kadar obat dalam darah harus dipantau	- Rasa senang - Mual - Mengantuk	- Erupsi - Kulit kemrahan - Leukopenia
Natrium valproate	Belum jelas	Preparat lepas lambat memungkinkan dosis dua atau sekali sehari Tidak perlu memantau kadar obat dalam darah	-Tremor -Kebingungan -Toksisitas kronik: alopesia, peningkatan berat badan	Hepatitis
Fenitoin	Penstabil membran	Regimen sekali sehari Kisaran terapi sempit Diperlukan memantau kadar obat dalam darah	-Mengantuk -Ataksia -Toksisitas kronik: hipertropi gusi, jerawat, hirsutisme, wajah menjadi kasar, defisiensi folat	-Erupsi -Kulit Kemerahan - Limfadenopati
Lamotrigin	Penstabil membran	Waktu paruh memnjang akibat interaksi dengan natrium valproate Sebagai obat tambahan, dosis tergantung terapi antikonvulsan utama	- Mual - Pusing - Tremor - Nyeri kepala	- Erupsi kulit kemerahan - Demam - Atralgia - Limfadenopati - Eusinofilia - Sindrom steven Johnson

Obat – Obat Antikonvulsan Lainnya (Ginsberg, 2008),

Antikonvulsan lama dengan kegunaan spesifik: Fenobarbiturat (dan primidon) Banyak pasien dnegan epilepsy lama bertahan dengan obat ini Primidon dimetabolisme menjadi fenobarbiturat Dapat terjadi kejang jika fenobarbiturat dihentikan mendadak Fenobarbiturat penting dalam tata laksana status epileptikus Etosuksimid Digunakan pada epilepsy absans masa anak-anak (petit mal) Dapat mengeksaserbasi kejang tonik-klonik Klonazepam Efektif pada epilepsy mioklonik dan absans Dapat diberikan intravena pada status epileptikus Klobazam Terapi tambahan pada kejang tonik-klonik dan kejang parsial, terutama jika terjadi perimenstruasi

Obat baru yang digunakan sebagai terapi adjuvant untuk kejang parsial Vigabatrin Juga digunakan pada monoterapi untuk spasme infantile (Sindrom West) Hindari pada pasien dengan riwayat psikiatrik Berhubungan dengan efek lapang pandang perifer yang ireversibel pada sepertiga kasus Karena efek smaping diatas, maka hanya digunakan pada keadaan tertentu selain sindrom west Gabapentin Juga digunakan untuk terapi nyeri neurogenik Eliminasi melalui ginjal, tidak seperti antikonvulsan yang lain yang dieliminasi di hati Topiramat Juga digunakan sebagai terapi ajuvan untuk kejang tonik-klonik generalisata primer Hindari pada pasien dengan riwayat pada batu ginjal Tiagabin Okskarbazepin Indikasi sama dengan karbamazepin, dengan profil efek samping lebih ringan Levetirasetam

PERMASALAHAN

11. Bagaimana pengaruh dari hubungan struktur dengan aktivitas obat antikonvulsan jika dimodifikasi dengan penambahan gugus non polar seperti metil ?

22.  Mengapa obat antikonvulsan golongan barbiturat tidak boleh dihentikan secara mendadak?

33.. Bagaimana pengaruh obat antikonvulsan terhadap ibu hamil dan menyusui?

DAFTAR PUSTAKA

Departemen Farmakologi dan Terapeutik. 2016. Farmakologi dan Terapi, Edisi 6, Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta.

Ginsberg, L. 2008. Neurologi, Edisi Kedelapan, Penerbut Erlangga, Jakarta.

Mardjono, M. 1988. Neurologi Klinis Dasar, Dian Rakyat, Jakarta.

Neal, M.K. 2006. At a Glance Farmakologi Medis, Edisi Kelima, Penerbit Erlangga, Jakarta.

Rehatta, N.M., E. Hanindito, A.R. Tantri, I.S. Redjeki, R.F. Soenarto, D.Y. Basri, A.M.T. Musba dan M.I. Lestari. 2019. Anestesiologi dan Terapi Intensif, PT. Gramedia Pustaka Utama, Jakarta.

Tjay, H.T., dan K. Rahardja. 2013. Obat- Obat Penting Khasiat, Penggunaan dan Efek Sampingnya, Edisi Keenam, PT. Gramedia Pustaka Utama, Jakarta.